Дебютом Джони Деппа стал известный ужастик 1984 года "Кошмар на улице Вязов". В 1986 он сыграл небольшую роль в фильме Оливера Стоуна "Взвод". На следующий год актеру досталась главная роль в телесериале производства FOX TV "21 Jump Street". Успех сериала сделал Деппа кумиром молодежи в конце 80-х годов. Однако тесные рамки роли, строго оговоренные контрактом, страшно раздражали его. Поэтому, когда действие контракта истекло, актер поклялся себе, что отныне будет появляться только в фильмах, которые он сочтет подходящими.

Депп успешно разрушил свой имидж идола тинейджеров, когда сыграл главную роль в причудливом фильме Тима Бертона "Эдвард — руки-ножницы". Этот фильм также положил начало долгому и плодородному сотрудничеству Деппа и Бертона. После "Эдварда" актер, избегая мэйнстрима, снимался в основном в фильмах независимых и культовых режиссеров. На его счету: "Аризонская мечта" Эмира Кустурицы, "Что гложет Гилберта Грэйпа?" Лассе Хальстрема, "Эд Вуд" Тима Бертона, "Дон Жуан де Марко" Джереми Левена, "Мертвец" Джима Джармуша, "Донни Браско" Майка Ньюэлла.

В 1997 году Депп также выступил в качестве режиссера, поставив фильм "Храбрец", где помимо него самого главную роль исполнил Марлон Брандо. Во время премьерного показа картины на Каннском кинофестивале американские критики приняли фильм в штыки, и, невероятно расстроенный таким приемом, Джонни Депп отказался прокатывать фильм в Америке.

Годом позже актер снялся в главной роли в необычной картине по роману своего давнего друга Хантера С. Томпсона "Страх и ненависть в Лас-Вегасе". Фильм снял очередной культовый режиссер Терри Гилльям. В 1999 Депп снова объединяет свои усилия с Тимом Бертоном, исполнив главную роль в мистическом триллере "Сонная лощина". Затем последовали фильмы "Шоколад", "Кокаин", "Из ада".

Наконец, в 2003 году к Джонни пришла невероятная популярность. После исполнения роли эксцентричного пирата Джека Воробья в фильме "Пираты Карибского моря: Проклятие черной жемчужины" Джонии стал безумно популярен во всем мире. Роль также принесла ему номинацию на "Оскар". Следующая номинация досталась ему уже в 2004 году за роль автора "Питера Пэна" Дж.М. Бэрри в фильме "Волшебная страна". После этого Депп сделал еще два проекта с Тимом Бертоном — "Чарли и шоколадная фабрика" и "Труп невесты Тима Бертона". В 2007 году они готовят еще один совместный проект — адаптация мюзикла "Суини Тодд". А в 2008 актер сыграет своего друга Хантера С. Томпсона в экранизации его вещи "Ромовый дневник".